大脑中的炎症增强了催眠药物的副作用

在最近发表在《欧洲药理学杂志》(European Journal of Pharmacology)上的一项研究中，冈山大学的研究人员发现，脑部炎症的存在会增加其对苯二氮卓类药物的敏感性。

苯二氮卓类药物(BZDs)是治疗焦虑、失眠和癫痫发作的常用药物。然而，在服用BZDs的手术后患者中，经常观察到过度嗜睡、虚弱和谵妄等副作用。冈山大学的副教授Yoshihisa Kitamura和ToshiakiSendo教授及其同事最近发现，炎症是手术后的一种正常反应，可能会增强这些药物的效果。

BZDs通过激活大脑中的GABAA受体(GABAR)发挥作用。通常，GABAR是由大脑中固有的化学物质激活的。然而，因为像BZDs这样的药物可以模仿这些化学物质，它们在实验室中被用来刺激GABAR的活性。当GABAR被过度激活时，动物往往表现出抑制作用，如失去意识和丧失正常的反射能力。在动物身上观察到的这种反射之一是直立反射，也就是说，当它们平躺时，它们倾向于立即用爪子支撑起来。这表明动物是清醒和警觉的。

在该研究中，研究人员首先用一种叫做戊巴比妥的镇静剂，人工刺激小鼠大脑中的GABAR。正如所料，戊巴比妥引起了翻正反射(LORR)的丧失。在正常情况下，BZDs会延长LORR的持续时间，因为它们会进一步激活GABAR。在使用高剂量而非低剂量地西泮时，会观察这种现象。然后，另一组小鼠接受细菌内毒素治疗，这种内毒素会引发它们大脑的炎症。当这组小鼠给予地西泮时，即使在低剂量的情况下，也能延长LORR的持续时间，这表明炎症诱导的小鼠对地西泮具有敏感性。

细菌毒素（LPS）激活大脑中的小胶质细胞（通过更亮的绿色信号观察），这表明炎症已经启动（左）。 在正常情况下，只有最高剂量的地西泮（1mg/kg）才能增加小鼠的睡眠时间（右上）。 然而，一旦LPS引发炎症，即使是低剂量的地西泮（0.3mg/kg）也会增加睡眠时间（右下）。

为了确定这些影响是否只针对GABAR，研究人员随后使用了一种使这些受体失活的药物。这些小鼠的LORR持续时间明显缩短，证实了GABAR的作用。有趣的是，即使给老鼠服用减少炎症的药物，LORR的持续时间也会缩短。炎症确实是罪魁祸首。因此，在给予地西泮的小鼠中，反射损失的延长与GABAR和大脑炎症直接相关。

研究人员推测，炎症可能导致大脑中GABAR的数量增加，这使得地西泮的抑制作用更加深远。因此，抑制脑部炎症可能是预防苯二氮卓类药物副作用的一种很有希望的策略，如手术后患者经历的虚弱无力、过度镇静和谵妄。给这些患者处方消炎药或许就是其中一种策略。

参考文献

YoshihisaKitamura et al. Influence of lipopolysaccharide on diazepam-modified loss ofrighting reflex duration by pentobarbital treatment in mice, European Journalof Pharmacology (2018). DOI: 10.1016/j.ejphar.2018.10.049

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